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脂肪源性干細胞治療骨關節炎研究進展

文章出處: 作者: 人氣: 發表時間:2019-08-23 09:12:13

來源:國際骨科學雜志2019年7月第40卷第4期

 

脂肪源性干細胞(ADSC)具有促進軟骨修復作用,成為治療軟骨缺損與關節退行性變的新方向。雖然ADSC治療OA機制尚未完全闡明,但其促進軟骨分化與再生的作用已得到肯定。目前應用ADSC治療骨關節炎(OA)的主要方式有經關節鏡檢查清理關節腔后,在關節腔內注入自體臀部或腹部的ADSC,或聯合富血小板血漿一同注入,對不同程度OA患者療效不同。但是,對于ADSC的取材部位、誘導分化方法及治療OA最佳應用方式、劑量、療程尚無定論。該文對ADSC治療OA研究進展作一綜述。


骨關節炎(OA)是最常見的關節退行性病變,隨著我國人口老齡化加劇,OA已逐步成為嚴重的醫療衛生問題。研究顯示,中國40歲以上中老年人膝關節OA總患病率高達17.0%,其中男性12.3%,女性22.2%。目前OA的確切發病機制暫不明確,可能與遺傳、年齡、肥胖有關,但不論原發性或繼發性OA,都是以關節軟骨、軟骨周圍組織、細胞基質、軟骨下骨合成與降解失衡為病理基礎,主要包括以下幾個方面:①軟骨細胞凋亡;②細胞基質蛋白酶降解;③多種細胞因子失平衡,如轉化生長因子(TGF)-β等抑制軟骨細胞成熟的細胞因子被激活,或胰島素樣生長因子(IGF)等促進軟骨再生與重塑的細胞因子缺失,進而導致關節軟骨退變、缺失,隨著疾病進展,由于關節軟骨缺失和缺失軟骨表面纖維化,關節軟骨下骨外露,關節兩端骨骼直接摩擦引發關節疼痛,摩擦刺激導致關節內產生炎癥反應,繼而出現關節粘連、僵硬、變形,進一步使疼痛加重,引發關節強直。


近年來,隨著組織工程及再生醫學的發展,越來越多的研究發現,脂肪源性干細胞(ADSC)具有促進軟骨修復的作用,成為治療軟骨缺損與關節退行性變的新方向。脂肪干細胞不僅具有取材方便、對患者創傷小、分化能力好、不易凋亡等特點,而且能促進關節軟骨增殖與分化。本文對ADSC治療OA研究進展作一綜述。


ADSC來源


ADSC是從脂肪組織的血管基質成分(SVF)中經膠原酶消化離心得到的間充質干細胞(MSC),它位于脂肪組織內大血管的毛細血管和血管外膜中,在形態和分化潛能上與骨髓間充質干細胞(BMSC)有共同特點。Im研究發現,與BMSC相比,ADSC具有在培養液中增殖較快、分化能力強、不易凋亡等特點,且在特定環境及組織條件誘導下,可分化成為軟骨細胞、骨細胞、脂肪細胞、心肌細胞、神經細胞等,理論上可用于治療多種疾病如OA、心肌缺血、神經系統損傷等。


ADSC來源十分廣泛,目前絕大多數ADSC是通過脂肪抽吸術或脂肪切除術并經過膠原酶消化、離心分離得到,1g脂肪經分離約可得到1.0×106個ADSC。國外較經典的ADSC獲得方法來源于匹茲堡大學ADSC中心,將抽脂術或術中切除的廢棄脂肪組織通過膠原酶酶解,再通過離心器離心,棄上層脂肪細胞,用尼龍網過濾下層細胞,在特定培養基上培養、孵育,最后用磷酸鹽緩沖溶液(PBS)洗滌殘留的非黏附紅細胞,即可得到ADSC。Housman等研究認為,脂肪抽吸術不良事件發生率僅為0.068%,較為安全;相對于抽取骨髓獲得BMSC等途徑,通過脂肪組織獲得ADSC較簡便且創傷小,可作為組織工程ADSC的主要來源。


ADSC治療OA的機制


van Pham等研究表明,從脂肪抽吸術或手術切除的脂肪組織中獲得的ADSC可以在特定條件下表達與軟骨細胞信號通路結合的基因和基質標記物。體外試驗也證實,ADSC有軟骨形成作用,提示ADSC具有CD73、CD90、CD105等細胞分化為軟骨所必需的表面標記物。ADSC在增殖分化時可分泌多種細胞因子如TGF-β、神經生長因子(NGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、肝細胞生長因子(HGF)等,這些細胞因子可促進軟骨細胞分化、成軟骨細胞相關基因表達、軟骨細胞增殖,起到促進軟骨再生與修復的作用。同時,ADSC對軟骨細胞也有旁分泌作用,不僅能夠調節相關T細胞增殖,降低炎癥標志物,減輕炎癥反應,改善臨床癥狀,而且還能促進血管生成與組織存活。目前雖然ADSC治療OA機制尚未完全闡明,但其促進軟骨分化與再生的作用已得到肯定。


ADSC治療OA的應用


Schiavone-Panni等對52例早期膝關節OA患者行關節鏡下清理關節腔后進行自體ADSC關節腔內注射,平均隨訪15.3個月,通過國際膝關節協會(IKS)評分和疼痛視覺模擬評分(VAS)對患者進行評估,結果顯示平均IKS評分從術前57.2分提高到近期隨訪83.0分(P<0.01),平均VAS評分從術前8.5分下降到近期隨訪5.1分(P<0.01),尤其對于術前VAS評分較高的患者療效更明顯。Lee等將24例早期膝關節OA患者隨機分為兩組,每組各12例,實驗組予以關節腔注射自體ADSC,對照組予以注射相同劑量生理鹽水,隨訪6個月,并應用MRI檢查對注射后軟骨缺損變化進行評估,結果發現實驗組膝關節美國西部Ontario和McMaster大學骨關節炎指數(WOMAC)評分明顯提高,6個月時對照組WOMAC評分無明顯變化,且實驗組關節軟骨缺損無明顯增加,對照組關節軟骨缺損面積持續擴大,兩組均無不良事件發生。


Stoddard等研究認為,ADSC在膝關節OA中具有減輕疼痛和改善功能的作用,并可能延緩關節置換。Spasovski等對9例OA患者予以定期關節腔注射自體ADSC治療,隨訪18個月,發現所有患者術后膝關節協會(KSS)評分、特殊外科醫院膝關節評分標準(HSS-KS)評分、VAS評分均有明顯改善,MRI結果提示關節內軟骨明顯修復,膝關節無明顯進一步退變。Elnahal等選擇了20例無其他系統并發癥的膝關節OA患者,局麻下從下腹部取50g的脂肪組織,經膠原酶分解,在超聲引導下將ADSC注入膝關節腔內,隨訪6個月,20例患者膝關節WOMAC評分均有所上升,治療期和隨訪期間未發現與抽脂或ADSC注射相關并發癥,僅有4例患者訴膝關節注射后關節輕度疼痛,但經保守治療后均好轉。Koh等將80例膝關節OA患者分為兩組,每組40例,實驗組予自體ADSC移植聯合關節鏡下膝關節清理術,對照組僅予單純關節鏡下膝關節清理術,術后隨訪24個月,結果發現實驗組軟骨覆蓋率、Lysholm評分、膝關節損傷和骨關節炎評分(KOOS)、VAS評分、軟骨修復組織MR觀察評分(MOCART)均優于對照組。Zhou等建立大鼠膝關節OA模型,將ADSC植入其關節腔,采用免疫組化檢測關節軟骨中基質金屬蛋白酶(MMP)-13、Ⅱ型膠原蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)-3、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)、p62蛋白、自噬微管相關蛋白輕鏈β3抗體(LC3b)、絡氨酸激酶(DDR)-2、堿性成纖維細胞生長因子受體(bFGFR)-1、Wnt等細胞因子表達水平,采用實時定量基因擴增熒光檢測系統和蛋白質切跡法檢測軟骨細胞標志物mRNA和蛋白水平,并評估軟骨細胞凋亡水平,結果發現ADSC可減輕大鼠OA癥狀,ADSC通過誘導自噬來減少促炎細胞因子分泌,抑制軟骨細胞凋亡。Yamasaki等使用由ADSC組成的人工無支架構建物,應用生物3D打印技術,以豬股骨滑車軟骨缺損為模型,將打印物植入其中,分別于術后3個月及6個月行CT、MRI檢查,發現植入處軟骨組織學評分、顯微病理評分均表現良好。Xu等通過兔耳軟骨缺損模型評價同種異體ADSC聯合富血小板血漿治療軟骨缺損的療效,發現同種異體ADSC聯合富血小板血漿可明顯加速軟骨再生,且不會引起明顯的免疫排斥反應。Feng等研究發現,ADSC可抑制OA進展,促進軟骨再生。Jacer等研究發現,關節腔內注射自體ADSC,可培養出肉眼可見的新生軟骨組織,且原先軟骨缺損及磨損處可見自發形成的纖維軟骨。多項研究對ADSC治療膝關節OA的機制進行了更深層次的探討,認為ADSC可增加關節液中IGF-1水平,下調關節軟骨中MMP和Ⅱ型膠原蛋白水平,同時釋放細胞外小泡(EV),ADSC通過這些機制修復關節軟骨損傷。


結語


雖然目前人工關節置換已成為重癥OA患者的唯一有效治療手段,但對于大部分輕中度或早期OA患者,目前僅有的治療手段并不能完全阻止關節退變進展。ADSC治療軟骨缺損與關節退行性變是骨科領域的研究熱點。ADSC不僅取材方便、對患者創傷小、分化能力好、不易凋亡,還可促進關節軟骨增殖與分化,這為終止OA進一步進展,甚至逆轉OA發展提供了可能。目前還存在以下問題。①ADSC的最佳取材部位。目前尚無文獻或循證醫學證據證實ADSC的最佳取材部位,且不同取材部位ADSC含量、活性、分化能力尚不相同,因此尚需進一步探討。②如何調控ADSC分化,促使ADSC向軟骨細胞、成軟骨細胞分化,且避免無限制的分化與增長。③ADSC治療OA最佳的應用方式、劑量、療程等。

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